国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期

叶圣龙，王永清△【摘要】妊娠相关静脉血栓栓塞症（pregnancyassociatedvenousthromboembolism，PA-VTE）系指妊娠期及产褥期发生的静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）。PA-VTE可以发生在妊娠的不同时期，产褥期风险最高，发生率为产前的2～5倍，尤以产后6周内风险最高。PA-VTE危害极大，目前已成为发达国家孕产妇死亡的重要原因之一。PA-VTE的提出，意在强调其预防和诊治应基于妊娠这一特殊阶段的病理生理学特征，制定专科管理规范。而目前一些国家已有针对PA-VTE的防治指南和共识，但中国仅在少数VTE管理指南中提及对该类疾病的防治，具体防治方案仍不明确，临床中迫切需要制定适合我国妊娠患者VTE预防和治疗的指南，以规范临床实践。本文综述PA-VTE病理生理学特征、临床筛查、预防、治疗和我国临床实践现状。【关键词】静脉血栓栓塞；妊娠并发症；产褥期疾病；抗凝药；指南PreventionandTreatmentofPregnancyAssociatedVenousThromboembolismYESheng-long，WANGYong-qing.DepartmentofObstetricsandGynecology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，ChinaCorrespondingauthor：WANGYong-qing，E-mail：mddoctor@163.com【Abstract】Pregnancyassociatedvenousthromboembolism(PA-VTE)referstovenousthromboembolisminpregnancyandpuerperium.PA-VTEcanoccuratdifferentstagesofpregnancy,withthehighestriskinpuerperium,2-5timesmorelikelytooccurthanpregnancystates，especiallyin6weeksafterdelivery.PA-VTEisextremelyharmfulandhasbecomeoneoftheimportantcausesofmaternaldeathindevelopedcountries.TheproposalofPA-VTEisintendedtoemphasizethatitsprevention,diagnosisandtreatmentshouldbebasedonthepathophysiologicalcharacteristicsofthespecialstageofpregnancy.Atpresent,somecountrieshavereachedaconsensusonthepreventionandtreatmentofPA-VTE,butonlyafewVTEmanagementguidelinesinChinamentionthepreventionandtreatmentofthiskindofdisease,andthespecificpreventionandtreatmentplanisstillunclear.Inclinicalpractice,itisurgenttodevelopguidelinessuitableforthepreventionandtreatmentofpatientsinChina,soastoregulatetheclinicalpracticeinChina.Thisarticleisasystematicreviewofthepathophysiologicalcharacteristics,clinicalscreening,preventionandtreatmentofPA-VTEandthecurrentsituationofclinicalpracticeinChina.【Keywords】Venousthromboembolism；Pregnancycomplications；Puerperaldisorders；Anticoagulants；Guidebooks（JIntObstetGynecol，2020,47：262-266，281）基金项目：国家重点研究发展计划（2016YFC1000208-4）作者单位：100191北京大学第三医院妇产科通信作者：王永清，E-mail：mddoctor@163.com△审校者·综述·静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺动脉栓塞（pulmonaryembolism，PE），DVT和PE是VTE在不同阶段的表现形式[1]。妊娠及产褥期的诸多生理性改变，使孕产妇同时具备静脉血栓形成Virchow三要素，即高凝状态、静脉淤滞和血管损伤，导致该群体生理状态下即可面临血栓高风险，在此基础上，一些病理状态更直接增加了该群体发生VTE的风险。妊娠相关静脉血栓栓塞症（pregnancyassociatedvenousthromboembolism，PA-VTE）系指妊娠期及产褥期特殊生理状态基础上，产科因素与非产科因素共同作用下发生的一类特殊的VTE。妊娠人群发生VTE的风险是非妊娠人群的3～4倍，VTE复发风险是同年龄非妊娠女性的4～6倍。PA-VTE危害极大，PE占孕产妇死亡原因的9%，已成为全世界孕产妇死亡的第二大主要原因和少数发达国家孕产妇的第一大死因。相比羊水栓塞、子痫、继发凝血功能障碍等“不期而遇”的产科灾难性事件，致死性VTE往往是能预测、能预防的，PAVTE的有效防治是现阶段进一步降低孕产妇死亡率最具有潜能的方向。早期识别并预防PA-VTE是防治该病的关键，也是目前多国PA-VTE防治策略的共识。正确识别262国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3··高危因素，在妊娠早期及时对人群进行VTE风险分层，并根据分层结果匹配合理的预防方案，降低妊娠人群VTE风险，实现基于风险分层的分级精细化管理，可有效预防妊娠不同时期的产科血栓事件[2-5]。1妊娠期及产褥期生理性高凝的机制及特点1.1高凝状态妊娠期血液处于高凝状态，妊娠晚期最为明显，这种高凝状态本是胎盘剥离后迅速形成血栓达到生理性止血的机制。妊娠后，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等促凝血物质增加；而蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物质下降，妊娠晚期凝血酶原时间（PT）及活动部分凝血活酶时间（APTT）轻度缩短；血浆纤维蛋白原含量比非妊娠妇女增加40%～50%，于妊娠晚期可达4.5g/L[6]。D-二聚体作为反映体内高凝状态与继发纤溶亢进的特异性标志物，在妊娠期显著增高，参考如下：妊娠前＜0.5mg/L，妊娠早期（≤13周）≤0.64mg/L，妊娠中期（14～27周）≤2.3mg/L，妊娠晚期（≥28周）≤3.14mg/L[7]。1.2静脉淤滞在血流动力学方面，静脉淤滞为静脉血栓形成提供了条件。妊娠早期（6周起）血容量增加，静脉扩张；妊娠中晚期受增大的子宫压迫，静脉血流速度明显降低，出现静脉淤滞状态。妊娠期下肢DVT大多见于左下肢，系右髂动脉压迫左髂总静脉，使左下肢静脉血流淤滞更严重[1,8]。也有学者强调，孕产妇较普通患者更容易出现近端DVT（包括孤立的髂静脉DVT）；而孤立的远端小腿DVT却不常见。1.3血管损伤其直接导致血栓形成。在血管损伤的情况下，如妊娠期下肢静脉曲张，存在妊娠期高血压疾病、糖尿病等累及全身血管的并发症和（或）合并症，分娩过程中血管直接损伤等，均可造成血管痉挛、管腔狭窄、血管内皮损伤，最终组织因子释放导致凝血。1.4产褥期生理性高凝基础产褥期本身也面临VTE风险，尤其是在产后7～10d。产后子宫收缩，血液从子宫回流至体循环，妊娠期潴留的组织间液回吸收，导致产后72h循环容量可增加15%～25%，产后2～3周循环容量恢复正常。妊娠期体内潴留的水分经肾排出，产后1周内尿量明显增多，此外产后1周内皮肤排泄功能尤其旺盛，大量排汗。在循环容量变化的基础上，尽管产褥早期循环容量增加，但仍维持高凝状态，纤维蛋白原、凝血酶、凝血酶原于产后2～4周才能降至正常[9]。基于此背景，PA-VTE概念的提出意在强调该类疾病的诊治及处理，应基于妊娠及产褥期特殊的病理生理学特征，设计该人群的专科筛查条目，分级分层管理。治疗上还需系统考虑药物通过胎盘，影响胎儿；产褥期药物经乳汁代谢，影响新生儿；VTE发生时间、妊娠周数与终止妊娠时限等，最终制定专科管理规范。2血栓前状态（prethromboticstate，PTS）的筛查与识别体内持续高凝状态而增加血栓形成风险的病理状态称PTS，也称易栓症。除可能发生血栓性疾病，妊娠期也可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成，造成反复着床失败、复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、死胎等不良妊娠结局[10-11]。因此，在临床病史采集过程中需要对不良妊娠结局有所警惕，减少潜在PA-VTE发生的风险。如存在以下情况，则需考虑筛查PTS：①个人血栓形成史，如反复的血栓形成，非常见部位如脑、肠系膜、门静脉、肝静脉血栓栓塞史；新生儿时期的内脏血栓、暴发性紫癜、皮肤出血性坏死等病史；②家族性血栓形成史；③产科不良妊娠结局，如死胎史、重度子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥、复发性流产史；④其他合并症、并发症，如肝脏疾病、肾病综合征和系统性红斑狼疮等[11]。临床上的PTS分为先天性和获得性。先天性PTS是由于与凝血和纤溶系统相关基因突变造成的，其临床表现主要是血栓家族史、反复的血栓形成、年轻时发生血栓。西方人群中凝血因子VLeiden（FVL）或凝血酶原G20210A突变是先天性PTS主要的基因突变型；而亚洲人群遗传性易栓症主要由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷所致。获得性PTS主要包括抗磷脂综合征、获得性高半胱氨酸血症等各种引起血液高凝状态的疾病[12-13]。各种涉及血栓形成的危险因素并非直接作用于形成血栓的凝血系统，而是作用于血栓形成的调节系统。主要包括：①纤溶系统，即纤溶酶原-纤溶酶系统。纤溶酶能降解已形成的纤维蛋白，进而溶解血栓，防止血栓进一步形成，是主要的抗凝系统；②AT-Ⅲ，是主要的血栓抑制因子，除抑制凝血酶外，可灭活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等活化的凝血因子、血浆蛋白和激肽释放酶，防止血管表面血栓形成，肝素可使AT-Ⅲ中和凝血活化因子的速度加快，缺乏AT-Ⅲ时肝素几乎无抗凝作用；③PS和PC，两者都是由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。活化的PC能灭活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和激活纤溶系统，PS与PC有协同263··国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3作用[14]。目前用于检测血栓前状态的指标有：①凝血相关检查（凝血酶时间、APTT、PT、纤维蛋白原和D-二聚体）；②获得性PTS指标，包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体和狼疮抗凝物（LA）；③遗传性易栓症指标，包括PC、PS、Ⅻ因子、AT-Ⅲ；④同型半胱氨酸（Hcy）。在病史采集中考虑妊娠妇女的获得性危险因素[11]。3PA-VTE的分层与分级管理基于风险分层的分级管理可以有效预防不同时期的产科血栓事件[1]。基于上述观点，美国、加拿大和英国等已制定了各自PA-VTE筛查体系，以判断预防性抗凝治疗的指征和用药时限[1,3,15-16]。在上述指南中，将孕产妇VTE风险因素分为两类：第一类是妊娠相关因素，包括在产前、产时、产后各阶段持续或一过性高危因素；第二类即非妊娠相关因素，包括孕产妇自身因素、遗传性因素、既往病史及合并症等高危因素。2015年英国皇家妇产科学会（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）指南制定的PA-VTE评分中涵盖基础危险因素、产科危险因素和暂时性或潜在可逆的危险因素3个方面，并首次参考实际风险值，对妊娠不同时期VTE风险分级分层，加权对各个条目赋予分值，根据评分结果制定预防性抗凝方案，并强调对所有孕产妇在妊娠早期、产时和（或）产后进行VTE危险因素分别评估，妊娠期间如果有相关病情新发或进展则应随即重新评估[1]。基础危险因素包括既往VTE病史，抗凝血酶缺陷、PC缺陷、PS缺陷、FVL突变、凝血酶原基因G20210A突变等遗传性因素，高龄，肥胖，制动，合并抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等疾病；产科危险因素包括多胎妊娠、卵巢过度刺激、剖宫产、子痫前期、产后出血、早产、辅助生殖技术受孕等；妊娠剧吐、脱水、产科感染和长距离旅行是VTE的暂时性或潜在可逆的危险因素[2,14,17-19]。因认识到产褥期PA-VTE风险更高，强调产褥期对VTE高危因素的重新评估，对有指征预防性抗凝的患者，在排除活动性出血风险后，在阴道分娩后6～12h、剖宫产术后12～24h启动预防性抗凝治疗[1,9]。4PA-VTE的临床诊断妊娠期循环和呼吸等系统的生理性变化（如正常妊娠中晚期也可出现下肢水肿，容量负荷增加可致胸闷憋气症状等），使得妊娠阶段的VTE缺乏特异性的临床表现。在诊断上，要顾及胎儿相关的辐射暴露风险，使及时诊断PA-VTE受到限制。PA-VTE的早期诊断仍有赖于早期症状体征的识别，包括DVT相关表现：患肢肿胀、疼痛、双下肢粗细不等（腿围相差＞1cm）、伴浅静脉曲张、皮肤色素沉着甚至溃疡形成，行走后患肢易疲劳等，以及PE相关表现：呼吸困难、胸痛、咳嗽咯血，颈静脉充盈、搏动及低氧血症等，一旦出现VTE的症状与体征即进入诊断流程[1,20-21]。尽管妊娠期D-二聚体的水平均较非妊娠期明显升高，妊娠期凝血功能中D-二聚体检测值阳性预测价值有限，但其所具有的阴性排除意义仍被众多学者所肯定[6]。彩色多普勒超声（colordopplerultrasound，CUS）具有良好的敏感度和特异度，且无创、易操作、重复性好，仍作为DVT筛查首选。研究发现CUS与传统DVT诊断金标准——静脉造影的结果高度一致。磁共振静脉成像是重要的补充，主要优势在于对盆腔静脉血栓的诊断[1,20-22]。胸片是可疑PE的首选筛查手段，胸片阴性患者行肺通气/灌注（V/Q）扫描，而胸片提示异常则直接进行CT肺动脉造影（computedtomographicpulmonaryangiography，CTPA）。对年轻、健康的孕产妇推荐V/Q扫描。对于胸片检查结果阴性，临床怀疑PE的孕产妇多倾向于V/Q扫描。与CTPA相比，V/Q扫描降低了孕产妇的辐射剂量，研究发现V/Q扫描除有很高的阳性诊断率外，对PE有接近100%的阴性预测价值[20,22]。5PA-VTE的预防与治疗5.1抗凝药物的应用PA-VTE选择抗凝药物需同时考虑对孕妇及胎儿的影响。理想的抗凝药物应能满足：不通过胎盘屏障，不经母乳分泌，意外出血风险低，胎儿致畸风险低等。PA-VTE抗凝药物的应用包括VTE的预防及VTE的治疗。预防指征即基于风险分层的分级管理，匹配合理的预防方案，以降低高危人群的PA-VTE风险。而治疗则用于临床诊断存在PA-VTE的患者。文献建议，用于VTE防治的基本方式除抗凝药物外还包括间歇充气压缩装置、弹力袜等物理手段，但物理预防仅在存在药物预防禁忌证的情况下或联合抗凝药物使用，不建议单独用于PA-VTE的防治[16,23]。264国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3··低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）是妊娠期B类药物，相对分子质量小，有更强的抗凝血因子Ⅹa的作用，与AT-Ⅲ结合、抗活化凝血因子Ⅹa，减少抑制凝血因子Ⅱa，相比普通肝素（unfractionatedheparin，UFH），LMWH发生出血等并发症的风险更低，发生肝素诱导的血小板减少的风险低（0.04%），且不通过胎盘，为安全有效的PA-VTE治疗及预防的首选药物[3,23]。但需警惕LMWH增加产时出血风险，使用LMWH抗凝治疗者应在计划性引产或剖宫产前24h停用。对于局部麻醉及镇痛，也应在停用LMWH24h后。在自然分娩后6～12h或剖宫产术后12～24h可恢复用药[23]。有VTE风险但合并出血风险的患者应避免使用LMWH，并由专业医生进行风险评估。对于以下情况LMWH应禁用或慎用：存在血友病、血管性血友病、后天凝血功能障碍等出血性疾病；活动性产前或产后出血；存在如前置胎盘等大出血风险，各种原因所致血小板计数＜75×109/L，近4周有急性脑血管事件（出血性或缺血性），严重肾病（肌酐清除率＜30mL/min），严重肝病（PT高于正常范围或有门脉系统血管曲张）；未控制的高血压（收缩压＞200mmHg或舒张压＞120mmHg，1mmHg=0.133kPa）[24-25]。PT低于正常值的1.5倍考虑抗凝不足；PT超过正常值的2.5倍考虑抗凝过度。同时观察有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血、腹内出血、颅内出血及胎盘绒毛膜下血肿等，一旦出现即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度[23-25]。少数特殊患者使用UFH优于LMWH。因静脉用UFH的半衰期短，且其抗凝作用几乎可被鱼精蛋白完全逆转，故当需要快速逆转抗凝作用时（如分娩或围手术期），UFH是LMWH的合理替代品。对于严重肾功能不全的患者，因LMWH只通过肾脏代谢，而UFH通过肾脏和肝脏代谢，UFH可成为LMWH理想的替代品。用药期间通过APTT对UFH进行监测[25-26]。以华法林为代表的抗维生素K类抗凝药物是妊娠期C类药，可通过胎盘，妊娠早期有致畸的风险；华法林还可经乳汁代谢。美国胸科医师协会（ACCP）指南建议华法林不作为产科常规选择的抗凝药物，对需长期使用维生素K拮抗剂者（如心脏瓣膜术后），至少妊娠早期及分娩前使用LMWH或UFH替代[25,27]。目前如利伐沙班、达比加群等新型口服抗凝药物仍有待进一步随机对照研究，提出足够的循证依据。在没有足够数据来评估药物在孕产妇使用中的安全性前，孕产妇应避免使用该类药物。此外，尽管抗血小板药物用于孕产妇预防性抗凝有积极的结果，但其潜在风险仍有争议[3,23,27]。5.2溶栓及取栓治疗溶栓治疗的主要依据为通过血栓的迅速溶解，改善静脉回流，可能会减少静脉瓣损伤，从而能有效治疗严重的肢体缺血和预防血栓形成后综合征，即表现为腿部肿胀、疼痛、水肿、静脉扩张及皮肤硬化和（或）溃疡形成。因溶栓治疗存在包括出血、流产、早产、胎盘早剥及胎死宫内等风险，特别是在抗凝治疗的近期分娩，将面临凝血功能障碍，所以溶栓治疗需要结合患者的危险因素、发生VTE的孕周、栓子的范围、呼吸－循环情况等进行个体化评估，制定治疗方案，权衡抗凝－溶栓治疗与终止妊娠的时机。高危的PE或出现严重血流动力学障碍时，应考虑静脉输注肝素治疗基础上进行溶栓治疗，因为单纯的抗凝治疗并不能改善已形成的血栓对循环的梗阻作用；中、低危的PE未合并血流动力学障碍，可予单纯LMWH抗凝治疗[23,28]。溶栓药物的主要作用机制是直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，使其转变为纤溶酶，而纤溶酶可以溶解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓[21]。目前临床上常用的溶栓药物包括链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂或重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA），尤其以后两者为主，rt-PA被列为妊娠C类药物，动物实验中未观察到流产或致畸等不良妊娠结局，但缺乏足够的人体用药观察[29-30]。在产科和血管外科综合评估后可以使用。但产科溶栓用药剂量尚无统一方案。导管接触性溶栓是近20年用于VTE的新方法，系指用介入手段在局部应用溶栓药物。与系统性溶栓比较，其优势在于溶栓更快，从而改善肺血流、恢复血流动力学稳定，用药剂量小且出血风险低[23,28]。但由于治疗过程中的造影剂和射线的暴露，妊娠期不宜使用；产褥期PE患者有指征时可以使用。VTE发生时，孕周远离足月或胎儿已经死亡的病例，尽管存在出血相关风险，仍有溶栓指征。手术取栓具有一定母胎死亡率。对于严重影响血流动力学稳定的肺栓塞患者，存在溶栓禁忌，或溶栓治疗效果不佳，有手术取栓的指征，可考虑肺动脉血栓剥离术。因存在移位、增加肢体远端DVT风险及感染等265··国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol，June2020，Vol.47，No.3并发症，不常规推荐放置下腔静脉滤器，除非经充分抗凝仍反复发生PE，或分娩前后存在严重的抗凝治疗禁忌时方可考虑使用[23-25]。6我国PA-VTE的临床实践现状目前我国妊娠相关VTE发生率有增加趋势。近年“全面两孩”政策放开后，妊娠人群特点发生变化：高龄妊娠妇女增加；相应妊娠期合并症和并发症增加；辅助生殖技术应用增加[19]；因先兆流产、早产、胎膜早破等长期卧床保胎患者增加；由于既往剖宫产率高，剖宫产史所致瘢痕子宫仍是目前剖宫产的首位指征，随之凶险性前置胎盘、产后大出血发生增加[29-30]。其次，随社会经济水平提高，我国妊娠妇女超重/肥胖现象增多，生育年龄后移也是需警惕的因素[30]。还应重视我国“坐月子”的传统习俗，产后皮肤排泄功能旺盛，大量褥汗，本是产褥期生理现象，但因“捂月子”、“不能见风”、“慎畏寒”等陈旧观念，又未及时补足水分，导致脱水甚至产褥中暑，加之产褥期缺乏活动，使产褥期VTE风险显著增加。目前我国仍缺乏PA-VTE危险因素、防治策略的高级别证据研究，亦未形成我国防治指南或共识，仅在剖宫产手术的专家共识、抗磷脂综合征诊治指南、肺血栓栓塞症诊治与预防指南等文件中涉及该类患者的防治，但适用人群、药物方案、用药时机、用法用量等具体方案仍未明确，临床实践中仅能参考他国指南，甚至仅凭医生经验。我国目前临床实践中急需对孕产妇使用抗凝药物进行规范，制定适合我国患者PA-VTE预防和治疗指南或共识，以降低该类患者PA-VTE的发生和复发风险，改善生存及妊娠结局。参考文献[1]ReducingtheRiskofVenousThromboembolismduringPregnancyandthePuerperium[S].RoyalCollObstetGynaecol，2018，132（1）.[2]CreangaAA，SyversonC，SeedK，etal.Pregnancy-RelatedMortalityintheUnitedStates,2011-2013[J].ObstetGynecol，2017，30（2）：366-373.[3]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologistsWomen'sHealthCarePhysicians.ACOGPracticeBulletinNo.138:Inheritedthrombophiliasinpregnancy[J].ObstetGynecol，2013，122（3）：706-717.[4]ZumsteinV，BetschartP，AbtD，etal.Surgicalmanagementofurolithiasis-asystematicanalysisofavailableguidelines[J].BMCUrol，2018，18（1）：25.[5]VillaniM，AgenoW，GrandoneE，etal.Thepreventionandtreatmentofvenousthromboembolisminpregnancy[J].ExpertRevCardiovascTher，2017，15（5）：397-402.[6]WangM，LuS，LiS，etal.Referenc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